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Resistenza all’Oseltamivir durante trattamento dell’infezione da virus dell’influenza A ( H5N1 )


I medici dell’Hospital for Tropical Diseases di Ho Chi Minh City in Vietnam hanno isolato da due pazienti il virus dell’influenza A ( H5N1 ) con una sostituzione H274Y nel gene della neuraminidasi.
Tale sostituzione è in grado di conferire un alto livello di resistenza all’Oseltamivir ( Tamiflu ).

In letteratura sono state riportate segnalazioni di ceppi del virus dell’influenza A ( H5N1 ) parzialmente resistente, isolato durante il trattamento profilattico ( somministrazione 1 volta al giorno ) con Oseltamivir.
Nei due pazienti vietnamiti le varianti di virus farmacoresistente sono state isolate durante o subito dopo un ciclo di Oseltamivir a dosaggi terapeutici ( somministrazione 2 volte al giorno ).

I due pazienti vietnamiti sono morti.

Il primo paziente è stato trattato con dosi di Oseltamivir, che erano relativamente alte per il peso corporeo, soprattutto durante il primo giorno di terapia.
Il trattamento è stato iniziato entro 48 ore dall’inizio dei sintomi.
Le condizioni cliniche del paziente sono rimaste stabili durante i primi 3 giorni di trattamento senza necessità di ossigeno supplementare.
Dal quarto giorno di trattamento, il paziente è diventato progressivamente dipendente dall’ossigeno, con forte riduzione della conta dei leucociti e delle piastrine, ed evidenze di epatite ai test di laboratorio.
Al momento della morte, dai campioni prelevati dalla gola è emerso un aumento della carica virale.

Nel secondo paziente, la carica di RNA virale si è ridotta durante il trattamento, ma non a livelli di non rintracciabilità.
L’emergere di varianti resistenti del virus dell’influenza A ( H5N1 ) non deve sorprendere.

Negli adulti con infezioni da virus A ( H1N1 ) o ( H3N2 ), lo sviluppo di resistenza ad Oseltamivir è un evento raro, ma varianti virali resistenti sono state individuate fino al 18% nei bambini che assumono Oseltamivir.
La differenza tra gli adulti ed i bambini riguardo alle percentuali di resistenza può essere spiegata dal fatto che i bambini sono privi di una precedente immunità.

Poiché gli esseri umani mancano di una precedente immunità nei confronti dei virus aviari, tutte le infezioni da virus H5N1 che colpiscono gli uomini sono infezioni primarie.

L’efficacia dell’Oseltamivir si riduce in modo significativo quando il trattamento è iniziato tardivamente nel corso della malattia.
Tuttavia, il trattamento antivirale potrebbe ancora produrre benefici nel caso in cui risultasse evidenza di replicazione virale in corso.
Tale beneficio è stato osservato dai medici di Ho Chi Minh City in 4 pazienti che sono sopravvissuti, la cui carica virale si è ridotta rapidamente a livelli non rilevabili dopo assunzione del farmaco.
Al contrario, nei 3 pazienti morti a causa dell’infezione, il virus risultava ancora rintracciabile al termine del trattamento con Oseltamivir
In 2 di questi pazienti sono stati isolati virus resistenti all’Oseltamivir.

I dati indicano che in alcuni pazienti con infezione da virus dell’infezione A ( H5N1 ) il trattamento con la dose raccomandata di Oseltamivir sopprime la replicazione virale in modo incompleto.
L’incompleta soppressione, oltre a permettere all’infezione di procedere, può portare allo sviluppo di resistenza al farmaco.

Secondo gli Autori alcune strategie atte a migliorare l’efficacia del trattamento antivirale ( es. impiego di più alte dosi, più lunga durata della terapia o terapia di combinazione ) dovrebbero essere valutate. ( Xagena2005 )

de Jong MD et al, N Engl J Med 2005; 353: 2667-2672


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