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Tofacitinib riduce i rischi di morte, insufficienza respiratoria nella polmonite da COVID-19


Il trattamento con Tofacitinib ( Xeljanz ) ha portato a un minor rischio di morte o insufficienza respiratoria fino al giorno 28, rispetto al placebo, nei pazienti ricoverati con polmonite da infezione da virus SARS-CoV-2.

Le manifestazioni gravi dell'infezione da SARS-CoV-2 sono associate a una risposta immunitaria esagerata guidata da interleuchina-6 ( IL-6 ), fattore di necrosi tumorale ( TNF ) e altre citochine in uno schema chiamato tempesta di citochine.
Tofacitinib è un inibitore per os della Janus chinasi ( JAK ) 1 e JAK3, con selettività funzionale per JAK2, che blocca le vie di trasduzione intracellulare dopo che una citochina si è legata al suo recettore.

Il trattamento con Tofacitinib ha portato a un minor rischio di morte o insufficienza respiratoria fino al giorno 28, rispetto al placebo, nei pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19.

Con l'impiego di Tofacitinib non viene attivata alcuna risposta cellulare e la produzione di citochine viene indirettamente soppressa.
Tofacitinib modula anche l'azione degli interferoni e dell'interleuchina-6, diminuendo il rilascio di citochine da parte delle cellule T helper di tipo 1 e di tipo 17, implicate nella patogenesi della sindrome da distress respiratorio acuto.
Pertanto, l'azione di Tofacitinib su molteplici percorsi critici della cascata infiammatoria può migliorare il danno polmonare progressivo, guidato dall'infiammazione, nei pazienti ospedalizzati con COVID-19.

Per valutare l'efficacia e la sicurezza di Tofacitinib nei pazienti ricoverati con polmonite da COVID-19, è stato condotto STOP-COVID ( Study of Tofacitinib in Hospitalized Patients with COVID-19 Pneumonia ), uno studio multicentrico, randomizzato e controllato con placebo, in doppio cieco.
Un totale di 289 adulti ospedalizzati, provenienti da 15 Centri in Brasile, sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere 10 mg di Tofacitinib due volte al giorno o placebo fino a 14 giorni o fino alla dimissione.
In tutto, l'89.3% dei partecipanti ha ricevuto glucocorticoidi durante il ricovero.

L'esito primario era il verificarsi di morte o di insufficienza respiratoria fino al giorno 28.
I ricercatori hanno fatto uso di una scala ordinale a otto livelli, con punteggi che vanno da uno a otto; i punteggi più alti ad indicare una condizione peggiore.
E' stata anche esaminata la mortalità e la sicurezza per qualsiasi causa.

L'incidenza cumulativa di morte o di insufficienza respiratoria fino al giorno 28 è stata del 18.1% nel gruppo Tofacitinib, rispetto al 29% tra coloro che hanno ricevuto un placebo ( RR = 0.63; IC 95%, 0.41-0.97 ).
La morte per qualsiasi causa fino al giorno 28 si è verificata nel 2.8% dei pazienti nel gruppo Tofacitinib, rispetto al 5.5% di quelli nel gruppo placebo ( HR = 0.49; IC 95%, 0.15-1.63 ).

Inoltre le probabilità proporzionali di dimostrare un punteggio peggiore sulla scala ordinale a otto livelli con Tofacitinib, rispetto a un placebo, sono state pari a 0.6 ( IC 95%, 0.36-1 ) al giorno 14 e 0.54 ( IC 95%, 0.27-1.06 ) al giorno 28.

Per quanto riguarda la sicurezza, si sono verificati eventi avversi gravi nel 14.1% dei partecipanti al gruppo Tofacitinib, rispetto al 12% di coloro che hanno ricevuto un placebo.

In questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha coinvolto pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19, Tofacitinib è risultato superiore al placebo nel ridurre l'incidenza di morte o di insufficienza respiratoria fino al giorno 28.
Questi effetti erano coerenti indipendentemente dal sesso, dall'età, dalla durata dei sintomi e dall'uso di glucocorticoidi al basale; erano anche coerenti tra i diversi livelli di utilizzo di Ossigeno supplementare al basale.

Sebbene STOP-COVID non fosse in grado di rilevare una differenza nella mortalità o nell'incidenza di altri esiti secondari tra i due gruppi, la direzione degli effetti ha favorito Tofacitinib.
Infine, Tofacitinib non è stato associato a un rischio più elevato di infezione secondaria o eventi tromboembolici. ( Xagena2021 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2021

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